A origem do município admite várias versões. Muitos acreditam que pode estar ligada aos desbravadores que atravessaram a região em busca de ouro. Para alguns, entretanto, o povoado se inicia quando antigos habitantes da Vila do Fanado, hoje Minas Novas, chegaram ao local e lá se fixaram, atraídos pela fertilidade da terra. Outros, ainda, afirmam que bandeirantes paulistas ali ergueram suas casas, por volta de 1760. Estudos realizados por George Byron Camerino Fontes, contudo, indicam ser desconhecida a origem precisa dos primeiros habitantes, presumindo que teriam sido os indígenas da tribo Bororós. Esta versão é reforçada por antigos nomes de fazendas locais - notadamente as do Cacique e Bororós - além de utensílios encontrados na região. Inicialmente conhecida como São João Batista, Itamarandiba foi elevada a distrito em 1840, emancipando-se, finalmente em 1862.

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