Após a expulsão dos jesuítas da Amazônia, em 1661, o povoamento do rio negro é reativado, a partir de 1695, com a chegada de religiosos de outras congregações que, com a finalidade de catequizar os índios veio fundando vários povoados ao longo do rio. Em 1728, é fundada a Missão de Nossa Senhora de Conceição de Mariuá, berço da atual cidade de Barcelos. Aproximadamente meio caminho entre Barcelos e São Gabriel da Cachoeira, floresce a povoação de Ilha Grande, à margem direita do Rio e defronte a essa incidência geográfica que lhe deu o nome. Em 1931, quando é definitivamente restaurado o município de Barcelos, a região do Atual município de Santa Isabel do Rio Negro fazia parte do seu território. Em 29.12.1956 pelo desmembramento determinado pela Lei Estadual no. 117 é criado o município de Santa Isabel do Rio Negro, com sede na vila antigamente denominada Ilha Grande. Em 04.06.1968, pela Lei Federal no. 5.449, o município, é enquadrado como área de segurança nacional. Em 10.12.1981, pela Emenda Constitucional no. 12, Santa Isabel do Rio Negro perde parte de seu território em favor do Novo Município de Bittencourt. Fonte: cnm.org.br