Santo Afonso é região de história antiga, e muito do que se passou com seus habitantes pioneiros tem ligação direta com a extração do diamante. Os garimpos do lugar tiveram importância alternada e por várias vezes as lavras eram abandonadas e posteriormente retrabalhadas. A própria Comissão Rondon deixou rastro histórico no lugar, quando eram construídas as Linhas Telegráficas Estratégicas de Mato Grosso ao Amazonas. A região era passagem obrigatória. O extrativismo vegetal deixou marcas profundas na historiografia regional. A região possuía mata virgem e rica em seringueiras e ipecacuanha. Da seringueira extraía-se o látex a borracha, enquanto que a ipeca ou poaia é planta de propriedade medicinais. A ipecacuanha encontrada na região sempre foi a de melhor qualidade, pelo seu alto valor de "emetina" e outros componentes. Por isso foi um dos principais suportes econômicos da região, superando inclusive a madeira e a borracha. Por vezes um quilo de raízes da poaia valia tanto quanto ou mais que várias "bolas" (forma de condicionamento do látex) de borracha e muitas toras de madeira. A poaia tinha destino certo - a Europa, via Rio Paraguai. O poaieiro, esse desbravador foi figura central e grande colaborador no povoamento de Santo Afonso. A ocupação definitiva e conseqüente povoação deu-se por volta de 1959. Nesta ocasião novas levas de garimpeiros chegaram ao lugar do atual sítio urbano à procura de mouchões. A procedência deste povo teria sido do garimpo da Maria Joana - região de Nova Marilândia. O fluxo acentuou-se a partir de 1975, tornando-se um dos fatores predominantes na economia regional - a garimpagem de diamantes. Atualmente a população mescla-se com os primeiros povoadores, aventureiros garimpeiros e a gente vinda do sul do país, especialmente Estado do Paraná e São Paulo. Em 30 de outubro de 1976, através da Lei n.º 5.112, foi criado o distrito de Santo Afonso, com território jurisdicionado ao município de Arenápolis. A Lei Estadual n.º 5.909, de 20 de dezembro de 1991, de autoria do deputado Hermes de Abreu, criou o município: "Artigo 1º - Fica criado o município de Santo Afonso, com território desmembrado do município de Arenápolis... Artigo 2º - O município ora criado constitui-se de um só distrito, da Sede. Parágrafo Único - O município somente será instalado com a eleição e posse do prefeito, vice-prefeito e vereadores, realizada de conformidade com a legislação federal." Nas eleições de 03 de outubro de 1992, elegeram-se prefeito e vice os Srs. Angelo Guimarães Scarpartt e Edvaldo Farias, respectivamente. Nesta mesma ocasião foi composta a primeira Câmara Municipal de Santo Afonso.